Síntesis Total de (+)-Artemisina
La malaria o paludismo es una enfermedad que se transmite por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles. El organismo que infecta al huésped es un protozoario del género Plasmodium. Esta afección es muy común en la primavera y verano en África y Asia, aunque también existen casos en América, sobre todo en el sur, de acuerdo a datos encontrados en Malaria en México.
Actualmente existen al menos dos tratamientos aceptados por la OMS (de
hecho el primero de ellos forma parte de la Lista de medicamentos
esenciales de la OMS): Aralen (cloroquina, descubierta por H.
Andersag, compañía Bayer en 1934), o bien una combinación de
artesunato/mefloquina, donde el artesunato tiene una estructura muy
parecida a la artemisina y la mefloquina a la cloroquina.
 |
| Estructura de la cloroquina, nombre comercial de la sal de fosfato: Aralen |
Como todos los medicamentos, produce efectos secundarios, el más
común diarrea y el más peligroso es el de daños a la visión, incluso
hasta llegar a la ceguera.
El tratamiento "naturista" mejor promocionado por los asiáticos es el té de ajenjo, utilizado en México como "el remedio contra el susto", quien lo haya probado recordará su desagradable sabor amargo y los consejos de las abuelitas diciendo "es para la bilis".
 |
| Ajenjo |
El componente principal de este extracto de la planta Artemisia annua es la Artemisina, la cual tiene en su estructura diversos grupos funcionales: una delta lactona, un grupo endo peroxo y un éter cíclico. El mecanismo de acción es aun desconocido, aunque reportes recientes, indican que el grupo responsable de la actividad es el puente endoperoxo, el cual interacciona con las moléculas de hemoglobina, directamente ligadas a este mal. El Fe (II) fragmenta el peróxido y éste libera radicales libres que destruyen al parásito.
Otros usos de la artemisina es como anticancerígeno, no es específico, pero ha sido probado en varias células cancerosas.
Aquí vienen recuerdos de mi tesis doctoral, que fue quizá la razón de que haya elegido este tema para la primer entrada del blog: Sinteticé lactonas fusionadas a un anillo de seis miembros, y las que funcionalicé con el grupo endo peroxo (yo lo hacía con oxígeno singulete, burbujeando O2 en presencia de tetrafenilporfirina y con luz UV). Una de ellas, la que se muestra en la figura, fue la más activa de la serie contra cáncer de colon.
Lo novedoso del método que propuse es que se partía de un precursor organometálico, donde la presencia del metal permitía un doble ataque nucleofílico a un anillo aromático (y en contribuciones posteriores, se observó lo mismo con un anillo de siete miembros). La referencia es Tetrahedron Letters, 2006, 47, 9053 doi:10.1016/j.tetlet.2006.10.093
Estas pruebas, quizá apoyen la teoría de la referencia anterior, donde el grupo con actividad / toxicidad, es el peligroso grupo peroxo.
En la sección de ASAP's, encontré en la revista Journal of American Chemical Society DOI:10.1021/ja3061479, autores C. Zhu, S. P. Cook, de la Universidad de Indiana, U.S.A., A concise Synthesis of Artemisinin , donde obtienen la artemisina en nueve pasos, five-pot, "fáciles" de síntesis, promoviendo de esta manera a dicho compuesto como antimalárico sintético partiendo de ciclohexenona. Veamos los pasos de la ruta :
 |
| Ruta de seis pasos para la obtención de Artemisina a partir de ciclohexenona |
TIPSO= Triisopropilsililoxi
Ts= para-toluensulfonil = tosil
p-TSA= Ácido para-toluensulfónico
DMF=dimetilformamida
TMEDA=Tetrametiletilendiamina
Tf= Triflato = Trifluorometilsulfonil
Ligante= consultar referencia
Analizando la ruta, se tienen 5 pasos de reacción, tiempo total (sin contar dos pasos que no lo mencionan) : 100horas, rendimientos que van del 29 al 42%.
Descripción de la ruta:
paso 1: adición/alquilación conjugada
paso 2: formación de la hidrazona con la azida, seguida de obtención del anión vinílico que se alquila con DMF para obtener el aldehído insaturado
paso 3: reacción de adición 4+2 entre aldehído insaturado y un acetal de sililcetena, catalizada por sales de dialquilzinc
paso 4: oxidación interna de olefina catalizada por PdCl2
paso 5: descomposición de H2O2 por molibdato de amonio, generando oxígeno singulete y provocando la oxidación de la olefina.
